Главную цель терапии ишемической болезни сердца, то есть его цирку-ляторной гипоксии, можно определить следующим образом:
Оптимальное снижение отношения между потребностью сердца в кислороде и доставкой к его клеткам 0Т которое повышает способность сердца реагировать усилением насосной функции в ответ нарост потребления кислорода всем организмом. Иными словами, необходимо так снизить потребность кардиомиоцитов в кислороде и повысить транспорт 02 в их цитозоль, чтобы сердце отчасти или полностью восстановило способность повышать выброс крови в аорту и легочную артерию для удовлетворения возросшей потребности органов и тканей в кислороде, энергопластических субстратах и агентах гуморальной регуляции.
Данная цель терапии хронической циркуляторной гипоксии миокарда, обусловленной атеросклерозом, недостижима без строгого следования общим принципам лечения стенокардии, которые сводятся к устранению факторов риска атеросклероза. Так, важно прекратить курение и через применение системы общеоздоровительных мероприятий и антигиперлипопро-теинемических средств произвести коррекцию гиперхолестеринемии; существует возможность обратного развития атеросклеротического поражения сосудов, если содержание холестерина в плазме крови падает до уровня 1,5-1,8 г/л.
Исторически первыми средствами терапии стенокардии были нитраты, которые остаются одним из основных средств лечения ишемической болезни сердца. Одной из положительных сторон действия нитратов следует считать снижение ими конечно-диастолического давления в левом желудочке через снижение общего венозного возврата к сердцу. Действуя таким образом, нитраты повышают перфузионное давление субэндокардиального слоя миокарда левого желудочка.
Назначения нитратов и других сосудорасширяющих средств избегают при стенокардии, обусловленной тяжелым аортальным стенозом. Гипоэр-гоз клеток сердца, который проявляет себя грудной жабой, у больных с аортальным стенозом обусловлен не атеросклеротическим поражением венечных артерий, а прежде всего кардиомиопатией, вторичной по отношению к концентрической гипертрофии стенок левого желудочка в стадии декомпенсации. В этой стадии развитие сети капилляров миокарда и его нервных элементов отстает от роста массы кардиомиоцитов. У больных с аортальным стенозом в его терминальной стадии нитраты могут через снижение преднагрузки сердца опасно уменьшить конечно-диастолический объем левого желудочка. Это резко ограничивает его ударный объем, и без того уже сниженный вследствие сердечного порока. Поэтому назначение нитратов больным со стенокардией вследствие аортального стеноза может привести к трудно купируемой артериальной гипотензии.
Нитраты и вазодилятаторы не применяют при гипертрофической кар-диомиопатии, так как снижение конечно-диастолического объема левого желудочка при обструкции его выносящего тракта также может привести к опасному снижению АД. При кардиогенном шоке дилатация вен и резистивных сосудов вследствие эффекта нитратов на сосудистую стенку может привести к необратимой артериальной гипотензии.
Бета-блокаторы - это неоднородная группа препаратов, представителей которой классифицируют в зависимости от избирательности действия на бета-один- и бета-два-адренорецепторы. Через снижение интенсивности стимуляции кардиальных бета-адренорецепторов бета-блокаторы снижают частоту сердечных сокращений и в меньшей степени уменьшают силу сокращений саркомеров миокарда. Все это может привести к снижению потребности сердца в свободной энергии, снизить остроту гипоэргоза кардио-миоцитов и устранить стенокардию.
В малых дозах бета-один-селективные средства (метопролол и атено-лол) вызывают бронхоспазм реже, чем бета-блокаторы, лишенные такой избирательности. Кроме того, в небольших дозах, бета-один-селективные средства в меньшей степени способствуют прогрессированию атеросклероза периферических артерий.
Неизбирательные бета-блокаторы, блокируя возбуждение сосудистых бета-два-адренорецепторов на периферии, через спазм периферических артерий небольшого диаметра и связанную с ним модуляцию высвобождения эндотелиоцитарных цитокинов, могут ускорить развитие атеросклероза.
Необходимо тщательно «титровать» дозу бета-блокатора у каждого больного, прекращая ее увеличивать, когда частота сердечных сокращений снизится до 55-60 мин-1 в покое и до 90-100 мин1 при нагрузке. Дальнейшее увеличение дозы, еще более усиливая отрицательный эффект блокады бета-один-адренорецепторов на частоту генерации импульсов возбуждения водителем ритма, проводимость и сократимость кардиомиоцитов, может привести к артериальной гипотензии. В этой связи вполне понятно выделение таких противопоказаний к назначению бета-блокаторов как тяжелая сердечная недостаточность и выраженная брадикардия в покое. Следует заметить, что при использовании бета-адреноблокаторов, обладающих внутренней симпатомиметической активностью (ацебутолол), не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений в условиях покоя как на критерий силы действия препаратов данного класса.
Кроме того, противопоказаниями к назначению бета-один-адрено-блокаторов служат обструктивные расстройства внешнего дыхания (в том числе и в анамнезе) и тяжелый облитерирующий атеросклероз периферических артерий.
Антагонисты кальция - неоднородная группа лекарственных средств, в различной степени обладающих рядом позитивных эффектов на звенья патогенеза ишемической болезни сердца. В основе такого побочного действия антагонистов кальция как головокружение лежит снижение кровотока через соответствующие центры головного мозга, связанное с уменьшением ударного объема левого желудочка при падении общего периферического сосудистого сопротивления под влиянием антагонистов кальция. При этом в результате церебральной ауторегуляции объемной скорости кровотока, на которую не влияют антагонисты кальция, общее сосудистое сопротивление на уровне головного мозга не подвергается значительным изменениям. Все это влечет за собой перераспределение минутного объема кровообращения с падением объемной скорости кровотока в головном мозге.
Опасным осложнением терапии с использованием антагонистов кальция выступает артериальная гипотензия, обусловленная снижением сократимости сердца и общего периферического сосудистого сопротивления. Периферические отеки как побочный эффект препаратов данной группы выступают следствием падения линейной скорости кровотока по капиллярам и возрастанием в них гидростатического давления вследствие снижения общего периферического сосудистого сопротивления и уменьшения силы сердечных сокращений.
Антагонисты кальция, которые служат средством выбора при лечении больных с ишемической болезнью сердца и непереносимостью нитратов и бета-блокаторов, как мощные коронарные вазодилятаторы особенно эффективны при стенокардии Принцметала, основное звено патогенеза которой -спазм венечных артерий.
Усиленная адгезия полиморфонуклеаров к эндотелиоцитам в зоне ишемии представляет собой результат активации нейтрофилов и (или) эндотелиоцитов. In vitro гипоксия эндотелиоцитов с последующим восстановлением доставки к ним кислорода приводит к росту прилипания полиморфонуклеаров к эндотелиальным клеткам, который в основном связан с функционированием таких адгезивных молекул как Р-селектин, Е-селектин, а также межклеточная адгезивная молекула-I. Свою роль в адгезии нейтрофилов к эндотелию играют эндотелиоцитарный интерлейкин-1, фактор активации тромбоцитов, а также высвобождаемые эндотелиоцитами при ишемии и реперфузии свободные кислородные радикалы, тромбоксан В2 и сниженное образование оксида азота. Значение адгезивных молекул в развитии воспаления в ответ на ишемию подчеркивает торможение воспаления антителами, специфичными по отношению к ним. В эксперименте было показано, что такие антитела снижают выраженность некробиотических изменений тканей, связанных с ишемией и реперфузией.
Роль патогенных межклеточных взаимодействий в распространении зоны ишемических повреждений клеток, которые в очаге ишемии и воспаления во многом осуществляются через высвобождение клетками цитокинов, подчеркивает следующее определение ишемии миокарда: миокардиальная ишемия - это гипоксия миокарда, которую характеризуют
? интенсивное высвобождение соответствующими клетками в очаге
ишемического повреждения фактора некроза опухолей;
? усиленное образование в нем свободных кислородных радикалов;
? потеря микрососудами из системы венечных артерий в зоне ишеми-
ческого повреждения способности к расширению в ответ на сосудорасширяющие паракринные влияния со стороны эндотелиоцитов;
? некробиотические изменения кардиомиоцитов.
Известно, что рекомбинантный фактор некроза опухолей, не обладающий биологической активностью своего естественного аналога, но тормозящий экспрессию его гена, сохраняет реактивность гладкомышечных элементов сосудистой стенки ветвей венечных артерий по отношению к вазодилатирующим паракринным сигналам их эндотелиоцитов и снижает выраженность некробиотических изменений клеток сердца, обычно вызываемых эндогенным фактором некроза опухолей.
Гипоксический гипоэргоз ведет к аккумуляции в цитозоле клеток сердца цитотоксичных продуктов метаболизма. К ним относят поверхностноактивные липиды, образующиеся из неокисленных экзогенных жирных кислот.
Ишемия, тяжелая циркуляторная гипоксия и гипоксический гипоэргоз сердца вызывают цитолиз его клеток и через патогенные межклеточные взаимодействия, составляющие порочный круг патогенеза при ишемии (схема 9.2).
Активированные нейтрофилы в зоне ишемического повреждения сердца представляют собой клеточный эффектор острого воспаления, во многом лишенного биологической цели, которое через высвобождение поли-морфонуклеарами свободных кислородных радикалов и экзоцитоз из нейтрофилов протеолитических ферментов увеличивает массу кардиомиоцитов, подвергшихся некробиотическим изменениям. Каскад реакций свертывания крови и связанная с ним активация системы комплемента по альтернативному пути, аккумуляция в ишемизированном участке такого флогогена как лейкотриен В4 служат индукторами воспаления в части сердца, пораженной гипоксией и гипоэргозом.
Ишемия вызывает цитолиз, активируя разрушающие мебраны кардиомиоцитов фосфолипазы. Эти ферменты катализируют трансформацию нормальных липидов клеточных мембран в поверхностноактивные соединения, которые разрушают мембраны. Так, гипоксия и гипоэргоз активируют фосфолипазу А2, при воздействии которой на лецитин мембран образуется лизолецитин. Лизолецитин, вступая в соединение с молекулой любой несвязанной внутриклеточной кислоты (линолевой и др.), образует высоко поверхностноактивные лизофосфолипидные мицеллы, что служит причиной деструкции мембран.
Ишемия сердечной мышцы, особенно проявляющая себя стенокардией, ведет к усилению адренергической нейрогуморальной стимуляции сердца. В результате происходит избыточная аккумуляция в кардиомиоцитах циклического аденозинмонофосфата. Это служит причиной устойчивого и патогенного возрастания содержания в цитозоле ионизированного кальция, дисфункций и цитолиза клеток сердца.
Падение активности митохондриальной СОД нарушает функцию митохондрий и в еще большей степени блокирует улавливание клеткой свободной энергии. Предположительно вследствие угнетения антиоксидантной системы митохондриальной СОД резко растет активность второй по значимости антиоксидантной системы кардиомиоцитов, системы глута-тионпероксидазы.
Быстрое восстановление кровообращения в ишемизированном участке сердца под влиянием тромболитической терапии - это наиболее эффективный способ восстановления функций, испытавших гипоксию и гипоэргоз кардиомиоцитов. Однако запоздалая реперфузия, восстанавливающая доставку кардиомиоцитам с угнетенными антиоксидантными системами кислорода как субстрата образования свободных кислородных радикалов, усиливает некробиотические изменения клеток сердца и ускоряет их цитолиз. Поэтому в настоящее время ведется интенсивный поиск и исследование средств, увеличивающих антиоксидантную способность клеток сердца.