Существует несколько теорий связи между антигенами HLA и болезнями:
? Рецепторная теория, согласно которой сходство молекул антигенов
HLA с рецепторами некоторых эндогенных лигандов обуславливает конкурентные процессы между ними как причины нарушений регуляции и дисфункций.
? Гипотеза молекулярной мимикрии, то есть наличия антигенов на по-
верхности некоторых из возбудителей бактериальных инфекций сходных по структуре с антигенами HLA. В результате стимуляция системы иммунитета бактериальными антигенами приводит к образованию аутоантител и аутоиммунным заболеваниям.
? Гипотеза модификации HLA-антигенов, согласно которой изменен-
ные патогенными воздействиями антигены из системы HLA вызывают аутоиммунную реакцию. Обычно заболевания, связанные (ассоциированные) с генами HLA, представляют собой результат иммунопатологических состояний и процессов. Так, заболевания, ассоциированные с аллелями HLA-D, относятся к аутоиммунным. При этом с антигеном (и соответственно геном) DR3 связаны органоспецифические аутоиммунные заболевания, патогенез которых во многом составляет аутоиммунное поражение рецепторов наружной клеточной поверхности. Предположительно продукты генов HLA, соединяясь с вирусами, обуславливают проникновение последних в клетки, что через образование соединений вирусов с аутоантигенами индуцирует аутоиммунные реакции.
Аутоиммунные заболевания в основном детерминированы генами из второго класса ГТС. Их связывают с генами иммунореактивности, определяющими реакцию системы иммунитета на аутоантигены. Например, гены DR3 и DR4 считаются определяющими аутоиммунные реакции, приводящие к инсулинзависимому сахарному диабету. Кроме того, полагают, что аллели генов из группы DR детерминируют системную регуляцию иммунных реакций, а не системную иммунную реакцию на конкретные антигены. Схожесть продукта гена В27 с некоторыми бактериальными антигенами послужила основой для отчасти подтвердившихся предположений о том, что аутоиммунные заболевания, связанные с В27, обусловлены перекрестным реагированием антигена В27 с бактериальными антигенами.
Изменения числа и макроструктуры хромосом как причины удаления из генома клетки, генотипа организма или добавления к ним определенной совокупности генов могут вызывать патологические состояния клетки (малигнизация и др.), всего организма, синдромы и болезни.
Полиплоидия - увеличение числа хромосом до величины кратной их нормальному гаплоидному набору (23 хромосомы). Нормальное диплоидное число хромосом соматической клетки составляет 46. Триплоидия -это полиплоидия, при которой общее число хромосом в организме равняется 69. При этом каждая хромосома представлена в генотипе организма и геноме клеток своими тремя копиями. Как правило, триплоидия приводит к спонтанной гибели плода во чреве матери. В противном случае триплоидия обуславливает тяжелые генетические дефекты анатомического строения и работы функциональных систем у новорожденных. Тетрапло-идия - патологическое состояние генотипа организма и (или) генома клеток, при котором каждая хромосома представлена своими четырьмя копиями, а общее число хромосом составляет 92. Тетраплоидия в геноме определенной совокупности клеток плода сочетается с нормальным диплоидным набором хромосом в другой части и всегда приводит к гибели плода до рождения ребенка.
Анэуплоидия - рост или снижение общего числа хромосом в генотипе; организма (геноме клетки) от его нормальной величины, которые не захватывают каждую хромосому в нормальном гаплоидном наборе хромосом. При анэуплоидии может меняться как число аутосом, так и количество половых хромосом. Трисомия - анэуплоидия, при которой общее число хромосом в соматических клетках больше их числа в нормальном диплоидном наборе, так как одна или несколько хромосом представлена своими тремя копиями. Трисомии во всем генотипе организма могут быть причинами ряда синдромов, для которых характерны тяжелые дефекты анатомического строения костей, всего тела и умственного развития. Например, трисомия, при которой восьмая хромосома представлена своими тремя копиями, проявляет себя нарушениями развития костей, аномалиями строения позвонков и костей таза, низкой подвижностью суставов, аномально большой головой (макроцефалия), задержкой умственного развития и другими дефектами. Трисомия, при которой генотип содержит три двадцать первые хромосомы и две половые X хромосомы (общее число хромосом в диплоидном наборе составляет 48) приводит к появлению к фенотипе как синдрома Дауна, так и синдрома Кляйнфельтера.
При моносомии одна из хромосом нормального гаплоидного набора представлена лишь одной копией, что снижает общее число хромосом в нормальном диплоидном наборе от 46 до 45. Это относительно редкая ци-тогенетическая аномалия обычно представляет собой снижение общего числа хромосом группы G (хромосомы 21 и 22). Анэуплоидия может возникнуть в результате нерасхождения в анафазе мейоза I одной или нескольких пар гомологичных хромосом. При нерасхождении обе гомологичные хромосомы одной пары смещаются к одному полюсу клетки. В результате мейоз приводит к образованию гамет, содержащих на одну или несколько хромосом больше или меньше, чем нормальные гаметы. Когда гамета с недостающей или лишней хромосомой сливается с гаметой с нормальным гаплоидным набором хромосом, то образуется зигота с нечетным числом хромосом. В такой зиготе нет нормального диплоидного набора гомологичных хромосом. Она вместо каких-либо двух гомологов содержит три или только одну хромосому.
Зигота, в которой число хромосом меньше диплоидного, обычно не развивается. Зиготы с лишними хромосомами часто способны к развитию. Из таких зигот развиваются больные с тяжелыми наследственными аномалиями. Одна из наиболее часто встречающихся хромосомных мутаций, возникающих в результате нерасхождения, - это трисомия, при которой зигота, из которой развивается организм, содержит три двадцать первые хромосомы, две из которых не разошлись в анафазе мейоза I (трисомия-21). Данная трисомия обуславливает синдром Дауна. При синдроме Дауна в части случаев (около 4 %) выявляют транслокацию (см. главу, посвященную канцерогенезу) лишней хромосомы двадцать первой пары в четырнадцатую или двадцать вторую. Симптомами и патологическими состояниями, связанными с синдромом Дауна, являются задержка умственного развития, сниженная резистентность по отношению к инфекциям, сердечная недостаточность, связанная с врожденными сердечными пороками, короткое коренастое туловище и толстая шея, характерные складки кожи над внутренними углами глаз («монголоидный разрез глаз»). Синдром Дауна и хромосомные мутации сходные с трисомией-21 чаще встречаются у детей, рожденных немолодыми женщинами.
Если нерасхождение при мейозе двух половых X хромосом приводит к образованию в организме матери гаметы, содержащей две X хромосомы, которую оплодотворяет спермий, содержащий Y-хромосому, то генотип ребенка содержит две X хромосомы и одну Y хромосому. Такой генотип (XXY) в фенотипе проявляет себя синдромом Кляйнфельтера. Мужчина с синдромом Кляйнфельтера бесплоден, его яички развиты слабо, волос на лице у пациента мало, а молочные железы развиты избыточно. При этом умственное развитие больного замедлено.
Синдром Тернера обусловлен нерасхождением половых хромосом X и Y при мейозе с образованием гамет отца больного. В результате оплодотворения материнской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, спермием, не содержащим половых хромосом, образуется генотип больного с одной X-хромосомой. У больных женщин с синдромом Тернера отсутствуют обычные половые признаки, длина тела снижена, а соски сближены.
Если при мейозе у матери происходит нерасхождение половых хромосом, то оплодотворение материнской гаметы, содержащей две половые хромосомы спермием, гаплотип которого содержит одну Х-хромосому, образует генотип ребенка XXX (синдром трисомии X). Больные женщины с таким синдромом внешне нормальны, плодовиты, но отсталы в умственном отношении.
Существует достоверная связь между разнообразными заболеваниями) и определенными антигенами, кодируемыми генами из систем HLA и ГТС. Тесно сцепленные между собой в шестой хромосоме гены HLA распределяются среди всех членов популяции ассоциировано, то есть вместе, а не случайно, как это бывает при разделении генов в результате рекомбинаций. Связь между болезнями и генами HLA позволила считать кластеры аллелей и отдельные аллели генов из ГТС элементами генетического материала, определяющими предрасположенность к заболеваниям.
Антигены, представляющие собой продукты генов второго класса, -это протеины (антигены второго класса ГТС), молекула которых состоит из двух сходных альфа- и бета-цепей с трансмембранными гидрофильными участками и внеклеточными частями, которые связаны дисульфидной связью. Эти антигены присутствуют на поверхности смерматозоидов, В-лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток (моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса и другие клетки системы мононуклеарных макрофагов), активированных Т-лимфоцитов, эндотелиальных и других клеток; нормальное функционирование антигенов второго класса - это необходимое условие эффективности защитной реакции клеточной цитотоксично-сти. Без нормальной экспрессии антигенов второго класса невозможны нормальная презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам, а также их ненарушенные взаимодействия, в частности функционирование Т-хелперов и Т-супрессоров при системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию.
Антигены, кодируемые генами первого класса (антигены первого класса ГТС), экспрессируются геномом практически всех клеток организма человека. У «молчащих» генов из первого класса нет продуктов, составляющих структуру клеток и обладающих той или иной функцией, которую можно выявить при «текущей» жизнедеятельности клетки. «Молчащие» гены способны увеличивать полиморфизм продуктов генного комплекса ГТС через действие механизма конверсии (лат. conversio - превращение, изменение) генов. Конверсия генов - изменение одного из аллелей гена под влиянием другого или других генов, составляющих генотип организма или геном клетки. Отдельный кластер (совокупность, состоящая из связанных между собой элементов) генов из систем HLA и ГТС наследуется как дискретный наследственный признак, а составляющие его гены, выявляются при кроссинговере, то есть при обмене генетическим материалом между гомологичными хромосомами.
Генный комплекс лейкоцитарных антигенов человека (система HLA, англ. human leucocyte antigen - лейкоцитарный антиген человека) - это система генов специфически присущая генотипу больного, которая во многом определяет индивидуальность его фенотипа, в том числе и предрасположенность к разнообразным заболеваниям. При этом вероятность выявления у сибсов одинаковой по составу данной системы генов составляет 25 %. Впервые существование системы HLA предположили, когда у сыворотки крови людей, многократно бывших реципиентами при гемотрансфузиях, обнаружили свойство агглютинировать лейкоциты человека.
Выделяют три класса генов главного комплекса антигенов тканевой совместимости, представляющих собой три элемента системы HLA. Первый класс составляют гены групп А, В и С. Второй - DP, DQ и DR. Третий класс состоит из групп генов С2, BF, С4а и С4Ь. Система генов главного комплекса антигенов тканевой совместимости (ГТС) находится на коротком плече шестой хромосомы на расстоянии 32 сантиморганов от ее центромеры. Антигены ГТС впервые идентифицировали по способности вызывать реакцию отторжения трансплантата. Они есть у всех видов позвоночных. Гены первого класса кодируют трансмембранные пептиды с молекулярной массой 44 кДа, которые на поверхности клеток связаны с бета-два-микрогло-булином. При этом бета-два-микроглобулин кодируется геном, находящимся в пятнадцатой хромосоме. Антигены, кодируемые генами второго класса ГТС, - это трансмембранные димеры. Гены третьего класса кодируют элементы системы комплемента, участвующие в образовании СЗ-конвер-таз. Все эти гены обладают огромной внутривидовой изменчивостью, что обуславливает уникальность набора антигенов на поверхности клеток одного из представителей определенного вида позвоночных.
При аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном типах наследования моногенных болезней как дискретных наследственных признаков оба монозиготных близнеца страдают от моногенной болезни, так как патогенная аллель присутствует в генотипе и того и другого близнеца. Если один из дизиготных близнецов страдает от моногенного заболевания, то вероятность болезни у второго идентична ее вероятности у родственников пробанда первой степени родства: родители, дети, другие сибсы (дети от одной родительской пары) и дизиготные близнецы. Этого нет при полигенных болезнях. Если один из монозиготных близнецов заболевает полигенной болезнью, то ее вероятность у другого не составляет 100 %, так как ее возникновение детерминируется не только генотипом, но и влияниями на организм экзогенных этиологических факторов, сила которых у близнецов, живущих раздельно, может быть различной.